研究案内
東北大学東北メディカル・メガバンク機構(ToMMo)との共同研究
1.日本人大規模ゲノム解析による気流閉塞、およびFeNO関連遺伝子の同定(図1, 2)
これまでに世界中で多施設共同のGWASが実施されており、呼吸機能指標やCOPD発病リスクに有意な関連を示す遺伝子座が同定されてきています。しかしながら、日本を含む東アジアのCOPD患者の臨床的特徴は欧米とは異なっているにもかかわらず、東アジア・日本人に特徴的な遺伝的背景の知見は不十分でした。また、呼気中一酸化窒素濃度(FeNO)は、2型気道炎症の重要な指標と考えられていますが、その遺伝的背景について、成人集団における大規模な解析は世界でも行われておりませんでした。
今回我々は、COPDを含む呼吸器疾患と深く関わる遺伝的バリアントを同定するため、日本人成人集団 約2万人における呼吸機能指標を対象としたGWASを実施しました。2型気道炎症は呼吸機能に影響を及ぼすため、気道炎症の指標(呼気一酸化窒素濃度(FeNO))で調整することで、より精緻な呼吸機能の遺伝的背景解析が可能になると考えられることから、その検討もあわせて行いました。その結果，RNF5/AGER遺伝子座(AGER rs2070600 SNPを含む)が，FEV1/FVCと最も有意に関連しており、さらに、ToMMoの公開している全ゲノムリファレンスパネルを介してAGERの他の3つの希少なミスセンス変異も同定されました。今回の解析にて指摘されたFEV1/FVCと関連する遺伝子座群は、これまでの欧米主体の解析とは異なるプロファイルを示しており、気流閉塞の遺伝的背景のプロファイルには日本人特有のものがあることがわかりました。これに加えて今回、呼吸機能のGWASにおいて、FeNOによる調整効果についても解析し、影響は軽微であることが判明しました。
図1: FEV1/FVCと最も有意な関連を示したRNF5/AGER遺伝子座周辺の領域図
本研究ではさらに、FeNOについて、世界でも最大の成人対象大規模GWAS も実施し、3つの遺伝子(NOS2、SPSB2、RIPOR2)をFeNO関連遺伝子として同定しました。さらに、公共GWASリソースを用いた統合解析により、FeNOとアレルギー疾患、およびそのバイオマーカーである血中好酸球数には共通の遺伝的背景が存在することがわかりました。
図2: FeNO GWASのマンハッタンプロット
本研究では、日本人の気流閉塞に強く関連する遺伝子座と、成人の2型気道炎症の指標であるFeNOに関連する3つの遺伝子座を同定しました (Yamada M, Sugiura H, Ichinose M, Yamamoto M et al. Commun Biol 2021)。今後、研究開発を進めることで、同定された遺伝子やその変異がCOPDや気管支喘息病態に果たす役割を明らかにし、さらに新規の治療標的分子の探索を目指していきます。
2.メタボロミクス解析を駆使したサルコイドーシス新規バイオマーカー探索
当科通院中サルコイドーシス200例以上の患者検体でメタボロミクスを用いた網羅的解析により、サルコイドーシスの新規治療標的となる候補分子および新規診断バイオマーカーの探索を行っております。中間解析の結果、血漿から10種、尿から7種の有力物質が検出されています。さらにジャポニカアレイを用いた全ゲノム解析により、サルコイドーシスの発症あるいは重症・難治化に関わる新規遺伝子の検索に関する研究も並行しており、未知の候補遺伝子がいくつか検出され、その意義について解析中です。
